Препараты при диабете 2 типа: доказательная база и место в рекомендациях

Почему препарат выбирают не по силе снижения HbA1c

Ещё лет двадцать назад вопрос на приёме звучал так: чем быстрее снизить HbA1c, тем лучше. Сейчас порядок обратный. Раздел о фармакотерапии в рекомендациях ADA 2026 строится вокруг того, что у человека уже есть — атеросклеротическая болезнь, сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, ожирение, риск гипогликемии, стоимость лечения [1].

Причина в том, что HbA1c — суррогатная точка. Она предсказывает микрососудистые исходы, но не отвечает на вопрос, который человек задаёт на приёме: станет ли меньше инфарктов и госпитализаций. Отвечают исследования исходов, и у разных классов ответ разный — при сопоставимом снижении HbA1c. О самом показателе — в статье что показывает HbA1c.

Раздел 10 рекомендаций ADA 2026 добавляет вторую половину картины: сосудистый риск при диабете складывается не только из глюкозы, но и из давления, липидов, курения, физической активности [2]. Препарат с доказанным влиянием на исходы встраивается в эту работу, а не заменяет её. Что делают с давлением — в разборе целевые значения при гипертонии, с липидами — в статье что означают цифры холестерина.

Консенсус ADA и EASD формулирует сдвиг прямее: акцент сместился на кардиоренальную защиту у людей с высоким риском — по результатам исследований ингибиторов SGLT2 и агонистов GLP-1, включая анализ подгрупп [3]. Отсюда практический вывод: сначала риск и сопутствующие состояния, потом класс.

Что стоит за формулировкой «по сопутствующим состояниям»

За этими словами стоит конкретная развилка. При атеросклеротической болезни рекомендации выводят на первый план класс с доказанным снижением MACE — ингибитор SGLT2 или агонист GLP-1 [1, 2]. При сердечной недостаточности в рекомендациях фигурируют ингибиторы SGLT2 — у них есть исследования именно с этим исходом [1, 2]. При хронической болезни почек фигурируют оба класса — ингибиторы SGLT2 с доказанной почечной пользой и агонисты GLP-1, у которых появились данные по почечным исходам [1, 3, 15].

Метформин остаётся разумным стартом для многих, но обязательной первой ступенью для всех быть перестал: и рекомендации ADA 2026, и консенсус ADA/EASD строят выбор препарата вокруг сопутствующих состояний, а не вокруг фиксированной последовательности [1, 3]. Подробнее о препарате — в разборе метформин: 60 лет применения.

Два критерия, о которых вспоминают реже. Риск гипогликемии исключает из первого ряда препараты, которые сами её вызывают, если рядом есть класс с нейтральным профилем [1]. Стоимость и доступность входят в перечень факторов выбора [1]. Общий обзор классов и механизмов — в спутнике кластера препараты при диабете 2 типа.

Метформин: что показали UKPDS 34 и UKPDS 80 — и где их путают

Разделять эти публикации важно, потому что их цифры регулярно переезжают друг в друга.

UKPDS 34 (1998) — рандомизированная часть в подгруппе людей с избыточным весом и впервые выявленным диабетом 2 типа: 753 человека, медиана наблюдения 10,7 года, метформин против диеты. Снижение риска — 32 % (95 % ДИ 13–47) для любого исхода, связанного с диабетом, 42 % для смерти от диабета и 36 % для общей смертности; медиана HbA1c 7,4 % против 8,0 % [4]. Цифры по инфаркту миокарда в этой публикации нет — на инфаркт она и не была рассчитана.

Инфаркт появляется в UKPDS 80 (2008), десятилетнем пострановом наблюдении, когда разница по HbA1c исчезла уже в первый год, а различия по исходам сохранились. В группе сульфонилурея–инсулин накопились снижение микрососудистых осложнений на 24 % (p=0,001), инфарктов на 15 % (p=0,01) и смерти на 13 % (p=0,007). В группе метформина — инфарктов на 33 % (p=0,005) и смерти от любых причин на 27 % (p=0,002) [5]. Эти два числа относятся к UKPDS 80, а не к публикации 1998 года.

Ограничения конкретны. В дополнительной части UKPDS 34, где метформин добавляли к максимальной дозе сульфонилуреи, риск смерти от диабета вырос на 96 % (95 % ДИ 2–275, p=0,039) [4]. Наблюдение получено в небольшой подгруппе и не подтвердилось в последующем эпидемиологическом анализе того же исследования, но напоминает, что подгрупповые результаты живут своей жизнью.

Ингибиторы SGLT2: сначала сердечная недостаточность и почки

Класс стартовал с EMPA-REG OUTCOME — 7020 человек, медиана 3,1 года. Первичный составной исход (сосудистая смерть, несмертельный инфаркт, несмертельный инсульт) — 10,5 % против 12,1 %, отношение рисков 0,86 (95 % ДИ 0,74–0,99; p=0,04). Основную часть эффекта дали не атеротромботические события: смерть от сосудистых причин ниже на 38 %, госпитализации по сердечной недостаточности — на 35 %, общая смертность — на 32 %; по инфаркту и инсульту различий не было [6].

CANVAS (10 142 человека) подтвердил направление: MACE — 0,86 (0,75–0,97), прогрессирование альбуминурии — 0,73 (0,67–0,79), почечный составной исход — 0,60 (0,47–0,77), хотя по заранее заданной последовательности проверки гипотез почечный результат значимым не признавался. Там же появился сигнал по ампутациям: 6,3 против 3,4 случая на 1000 пациенто-лет, отношение рисков 1,97 (1,41–2,75), преимущественно на уровне пальцев и плюсны [7].

DECLARE-TIMI 58 показал другую сторону. 17 160 человек, из них 10 186 без атеросклеротической болезни, медиана 4,2 года. По MACE снижения не было: 8,8 % против 9,4 %, отношение рисков 0,93 (0,84–1,03; p=0,17). Зато снизился составной исход «сосудистая смерть или госпитализация по сердечной недостаточности» — 0,83 (0,73–0,95; p=0,005), целиком за счёт госпитализаций (0,73); почечный составной — 0,76 (0,67–0,87) [8]. Тот же класс, близкие препараты, другой результат по MACE — это следствие разной популяции, а не противоречие.

Почечная линия оказалась самой устойчивой. CREDENCE (4401 человек, остановлено досрочно, медиана 2,62 года): первичный исход минус 30 %, отношение рисков 0,70 (0,59–0,82), терминальная стадия минус 32 %, MACE 0,80 (0,67–0,95), госпитализации по сердечной недостаточности 0,61 (0,47–0,80); различий по ампутациям и переломам не было [9]. DAPA-CKD (4304 человека, остановлено досрочно, медиана 2,4 года): первичный исход 0,61 (0,51–0,72; p<0,001), смерть 0,69 (0,53–0,88); эффект одинаков у людей с диабетом и без него [10].

Отдельно стоят исследования при сердечной недостаточности. DAPA-HF: медиана 18,2 месяца, первичный исход «ухудшение сердечной недостаточности или сосудистая смерть» — 16,3 % против 21,2 %, отношение рисков 0,74 (0,65–0,85); общая смертность 0,83 (0,71–0,97); результат не зависел от наличия диабета [11]. Эти работы и сделали ингибиторы SGLT2 препаратами с показанием по сердечной недостаточности, а не только сахароснижающими.

Агонисты GLP-1: MACE, смертность, почки

LEADER — 9340 человек, медиана 3,8 года. MACE — 13,0 % против 14,9 %, отношение рисков 0,87 (0,78–0,97; p=0,01 для превосходства), сосудистая смерть 0,78 (0,66–0,93), общая смертность 0,85 (0,74–0,97). Несмертельный инфаркт, инсульт и госпитализации по сердечной недостаточности снижались недостоверно; чаще всего к отмене приводили желудочно-кишечные явления [12].

SUSTAIN-6 — 3297 человек, у 83,0 % уже была сердечно-сосудистая болезнь, хроническая болезнь почек или и то и другое. Первичный исход — 6,6 % против 8,9 %, отношение рисков 0,74 (0,58–0,95); исследование было рассчитано на подтверждение неуступающей эффективности, превосходство стало вторичным наблюдением. Несмертельный инсульт 0,61 (0,38–0,99), несмертельный инфаркт 0,74 (0,51–1,08; p=0,12), сосудистая смерть без различий. Отдельно отмечен рост осложнений ретинопатии: 1,76 (1,11–2,78; p=0,02) [13].

REWIND расширил популяцию в сторону первичной профилактики: 9901 человек, у большинства не было перенесённых событий, а были факторы риска; медиана 5,4 года, 46,3 % женщин, медиана HbA1c 7,2 %. Первичный исход 12,0 % против 13,4 %, отношение рисков 0,88 (0,79–0,99; p=0,026); общая смертность снизилась недостоверно — 0,90 (0,80–1,01; p=0,067); желудочно-кишечные явления отметили 47,4 % против 34,1 % [14]. Чем ниже исходный риск популяции, тем скромнее различия.

Почечная точка появилась позже. FLOW — 3533 человека с диабетом 2 типа и хронической болезнью почек, медиана 3,4 года, остановлено досрочно. Первичный почечный исход минус 24 %, отношение рисков 0,76 (0,66–0,88; p=0,0003), смерть от сосудистых причин 0,71 (0,56–0,89), MACE 0,82 (0,68–0,98), общая смертность 0,80 (0,67–0,95); скорость снижения расчётной СКФ была медленнее на 1,16 мл/мин/1,73 м² в год ^[15]. Почечные осложнения разобраны в статье осложнения диабета.

Тирзепатид и двойной агонизм GIP/GLP-1: что есть в данных

По гликемии и весу база у тирзепатида прямая и сильная. SURPASS-2 — сравнение голова к голове с семаглутидом на 40 недель. Снижение HbA1c — 2,01; 2,24 и 2,30 процентного пункта для тирзепатида в дозах 5, 10 и 15 мг против 1,86 процентного пункта у семаглутида 1 мг ^[16]. Снижение веса было больше — различия 1,9; 3,6 и 5,5 кг. Желудочно-кишечные явления — самые частые и в основном лёгкие или умеренные: тошнота у 17–22 % против 18 %, диарея у 13–16 % против 12 %, рвота у 6–10 % против 8 %. Гипогликемия с глюкозой ниже 54 мг/дл (3,0 ммоль/л) — у 0,6; 0,2 и 1,7 % против 0,4 %; серьёзные нежелательные явления — у 5–7 % против 3 % ^[16].

Граница принципиальная: SURPASS-2 построено на HbA1c и весе, длилось 40 недель и не проверяло влияние на инфаркт и инсульт [16]. По гликемии у класса есть прямое сравнение, по исходам — нет. Фраза «тирзепатид сильнее» относится именно к гликемии и весу, и продолжать её словом «значит, лучше» нечем. Заметим и второе: семаглутид здесь представлен одной дозой — 1 мг ^[16].

Инсулины: почему их место в рекомендациях сместилось

Инсулин остаётся самым сильным инструментом по снижению глюкозы. Изменилось другое: рекомендации не относят инсулины к классам с доказанным влиянием на сердечно-сосудистые исходы, а рядом с ними в перечне факторов выбора стоят гипогликемия и прибавка веса [1]. Там, где есть атеросклеротическая болезнь, сердечная недостаточность или хроническая болезнь почек, приоритет отдают другим классам — не потому, что инсулин слабее [1, 3].

Практическая часть — в комбинациях. В инструкции к метформину это отдельный пункт: инсулин и секретагоги сами вызывают гипогликемию, а метформин может увеличивать этот риск при совместном применении [18]; то же предупреждение есть у канаглифлозина [19]. Отсюда тема, всплывающая при разборе терапии у пожилых: не «нужен ли инсулин», а «сколько гипогликемий человек переносит и замечает ли он их». Подробнее — в спутнике кластера инсулин при диабете 2 типа.

Сводная таблица: класс, ключевые РКИ, исходы, ограничения

Таблица описывает то, что видно в перечисленных публикациях, и не отвечает на вопрос «какой класс лучше». Общая картина по целям контроля и критериям диагноза — в столпе кластера сахарный диабет 2 типа: что это и как с этим жить.

Почему результат одного РКИ нельзя переносить на всех

Первая причина — популяция. Средний возраст участников в крупных РКИ исходов — 63–66 лет: в CANVAS 63,3 года [7], в REWIND 66,2 года [14], в сетевом мета-анализе 133 исследований — 64,7 года [17]. Эффект во многом определяется исходным риском: где события часты, абсолютная польза больше; где риск низкий, относительное снижение остаётся, но разница по общей смертности может не достичь значимости — это видно на примере REWIND [14] и DECLARE-TIMI 58 [8].

Вторая — функция почек. CREDENCE набирало людей с диабетической болезнью почек и альбуминурией при расчётной СКФ от 30 до 90 мл/мин/1,73 м² ^[9], DAPA-CKD — от 25 до 75 мл/мин/1,73 м² ^[10]. Люди на диализе и с СКФ ниже этих границ в исследования не попадали, переносить на них результаты не на чем.

Третья — суррогатная точка. Снижение HbA1c не означает снижения MACE: в DECLARE-TIMI 58 гликемический эффект был, а по MACE преимущества не показано [8]. Сетевой мета-анализ 133 РКИ (289 558 участников, средний возраст 64,7 года) показывает, что классовые эффекты распределены неравномерно: у агонистов GLP-1 снижались сосудистая смертность (0,85; 95 % ДИ 0,75–0,98) и инсульт (0,83; 0,74–0,93), у ингибиторов SGLT2 — сердечная недостаточность (0,64; 0,53–0,77) и госпитализации по сосудистым причинам (0,72; 0,68–0,77). Авторы отдельно оговаривают, что непрямые сравнения в этой сети нестабильны и один из результатов косвенного сравнения они считают ненадёжным [17].

Четвёртая — досрочная остановка. Три исследования из таблицы прерваны после промежуточного анализа [9, 10, 15]; в методологии это известное обстоятельство, которое учитывают при чтении величины эффекта, а не только факта его наличия.

Безопасность: что написано в инструкциях

Ингибиторы SGLT2. В инструкции к канаглифлозину кетоацидоз вынесен первым пунктом: оценивать его нужно независимо от уровня глюкозы, то есть при нормальной или почти нормальной глюкозе он не исключается [19]. Там же риск ампутаций нижних конечностей со ссылкой на CANVAS (5,9 против 2,8 случая на 1000 пациенто-лет) и CANVAS-R (7,5 против 4,2), риск переломов и гипогликемия при совместном применении с инсулином или секретагогами [19].

Агонисты GLP-1. Инструкция к семаглутиду содержит предупреждение в рамке о риске C-клеточных опухолей щитовидной железы у грызунов, с оговоркой, что клиническая значимость для человека не установлена, и противопоказание при личном или семейном анамнезе медуллярного рака щитовидной железы и при синдроме МЭН 2. Отдельно описаны острый панкреатит и аспирация содержимого желудка при общей анестезии и глубокой седации из-за замедления опорожнения желудка [20]. Рост осложнений ретинопатии в SUSTAIN-6 [13] отражён в инструкции как предупреждение для людей с диабетической ретинопатией в анамнезе [20]. Наиболее частые нежелательные явления — желудочно-кишечные, они же чаще всего ведут к прекращению лечения [12, 14].

Метформин. Предупреждение в рамке — лактатацидоз с описанием постмаркетинговых случаев; среди факторов риска почечная недостаточность, возраст 65 лет и старше, исследования с контрастом, операции и другие процедуры, гипоксические состояния, избыточное употребление алкоголя [18]. Дефицит витамина B12 вынесен в отдельный пункт: инструкция предписывает измерять гематологические показатели ежегодно и витамин B12 каждые 2–3 года [18]. Порог по почкам указан прямо: препарат противопоказан при расчётной СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м², а начинать при СКФ 30–45 мл/мин/1,73 м² не рекомендуется ^[18]. У канаглифлозина свой порог: при СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м² он не рекомендуется для контроля гликемии как заведомо неэффективный по механизму ^[19].

Общая формула для разговора: явление известно, оно записано в инструкции или видно в исследовании, у него есть факторы риска — а вопрос о продолжении лечения решает врач, который видит человека целиком, а не отдельную строку инструкции.

Что обсуждают в реальной практике

Разговор о деинтенсификации у пожилых почти всегда начинается с гипогликемий: риск низкого сахара входит в перечень факторов выбора препарата в рекомендациях [1], а инструкции отдельно предупреждают о комбинациях с инсулином и секретагогами [18, 19].

Выбор при хронической болезни почек начинается с двух цифр: расчётной СКФ и альбуминурии. От них зависят и допустимость конкретных препаратов [18, 19], и то, попадает ли человек в популяцию, где почечная польза доказана в РКИ [9, 10, 15]. Почки — одна из точек постоянного контроля при диабете; остальные собраны в статье осложнения диабета.

Комбинации обсуждают раньше, чем прежде, потому что классы действуют в разных местах, а выбор идёт по сопутствующим состояниям [1, 3]. Вопрос «что добавить, если HbA1c не достигнут» перестал быть единственным — рядом стоит вопрос, какой класс нужен человеку по его сосудистому и почечному профилю.

Стоимость и доступность входят в перечень факторов выбора препарата [1]. Покрытие различается и между классами, и внутри класса за счёт разных препаратов и форм выпуска: это часть разговора на приёме, а не то, что решается за спиной человека.

Приверженность чаще ломается о желудочно-кишечные явления, чем о страх инфаркта: в REWIND их отметили 47,4 % против 34,1 % [14], в LEADER они были самой частой причиной прекращения лечения [12], в SURPASS-2 серьёзные нежелательные явления — у 5–7 % против 3 % [16].

Чек-лист: что уточнить до разбора терапии

• Расчётная СКФ и альбуминурия — есть ли хроническая болезнь почек и в какой области значений находится человек [18, 19].
• Атеросклеротическая болезнь и сердечная недостаточность, включая фракцию выброса, если она не указана [1, 2].
• Гипогликемии в анамнезе, возраст, принимаемые инсулин и секретагоги [1, 18, 19].
• Диабетическая ретинопатия в анамнезе — при обсуждении агонистов GLP-1 [13, 20].
• Гемограмма и витамин B12 у человека на многолетнем метформине [18].
• Уже применяемые классы с доказанным влиянием на исходы и показания, по которым они назначены [1].
• Что человек реально может получать по страховке или из доступных источников [1].

Что известно из исследований

• У людей с диабетом 2 типа и избыточным весом метформин снижал связанные с диабетом исходы и смертность в UKPDS 34: −32 %, −42 % и −36 % ^[4].
• Через 10 лет после окончания UKPDS разница по HbA1c исчезла, а снижение инфарктов на 33 % и смертей на 27 % в группе метформина сохранилось — это UKPDS 80, а не UKPDS 34 ^[5].
• Эмпаглифлозин при высоком сосудистом риске снизил смерть от сосудистых причин на 38 %, госпитализации по сердечной недостаточности на 35 % и общую смертность на 32 % ^[6].
• Тот же класс в DECLARE-TIMI 58 не снизил MACE (отношение рисков 0,93; p=0,17), но снизил госпитализации по сердечной недостаточности до 0,73 ^[8].
• Дапаглифлозин снижал почечный составной исход при хронической болезни почек — 0,61 (0,51–0,72), одинаково у людей с диабетом и без него ^[10].
• Лираглутид снизил сосудистую смерть на 22 % и общую смертность на 15 % в LEADER ^[12].
• Семаглутид снизил почечный исход на 24 % и сосудистую смерть на 29 % у людей с диабетом 2 типа и хронической болезнью почек в FLOW ^[15].
• В сетевом мета-анализе 133 РКИ агонисты GLP-1 снижали сосудистую смертность (0,85) и инсульт (0,83), а ингибиторы SGLT2 — сердечную недостаточность (0,64) ^[17].

Что пока не доказано

• Что снижение HbA1c само по себе означает снижение инфарктов и смертей: в DECLARE-TIMI 58 гликемический эффект был, а по MACE преимущества не показано ^[8].
• Что двойной агонист GIP/GLP-1 улучшает сердечно-сосудистые исходы: прямое сравнение есть по HbA1c и весу, по инфаркту и инсульту данных нет ^[16].
• Что инсулины влияют на MACE: рекомендации не относят их к классам с доказанным влиянием на сердечно-сосудистые исходы ^[1].
• Что эффект класса однороден: популяции и длительность исследований различаются, часть остановлена досрочно, а непрямые сравнения в сетевом мета-анализе авторы считают нестабильными ^[17].

Частые вопросы

Как рекомендации выбирают препарат при диабете 2 типа?

Не по силе снижения HbA1c, а по сопутствующим состояниям: атеросклеротическая болезнь, сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, ожирение, риск гипогликемии, стоимость [1]. Класс с доказанным влиянием на соответствующий исход имеет приоритет [1, 3].

Что такое исходы в РКИ и почему о них говорят отдельно?

Исход — событие, которое человек ощущает: инфаркт, инсульт, госпитализация, начало диализа, смерть. HbA1c — суррогатная точка, промежуточная. Исследования исходов проверяют именно события, и по ним классы различаются сильнее, чем по HbA1c [6, 8, 17].

Метформин всё ещё первый выбор?

Для многих людей он остаётся разумным стартом, но обязательной первой ступенью для всех быть перестал: и рекомендации ADA 2026, и консенсус ADA/EASD выбирают препарат по сопутствующим состояниям [1, 3]. Больше деталей — в разборе метформин: 60 лет применения.

Правда, что метформин снижает инфаркты на 33 %?

Цифра взята из UKPDS 80, десятилетнего постранового наблюдения, и относится к группе метформина у людей с избыточным весом [5]. В UKPDS 34, публикации 1998 года, инфаркт не оценивался: там измеряли связанные с диабетом исходы и смертность [4].

Значит ли «сильнее снижает сахар», что препарат лучше?

Нет. В SURPASS-2 тирзепатид превзошёл семаглутид по HbA1c и весу, но исследование длилось 40 недель и не проверяло инфаркт и инсульт [16]. Сила гликемического действия и влияние на исходы — разные характеристики.

Стоит ли ориентироваться только на сосудистые исходы у человека без этих болезней?

Нет. Данные по MACE получены в основном у людей с высоким риском; в популяциях с низким риском различия скромнее и по общей смертности могут быть недостоверными [14]. Плюс у каждого класса свои нежелательные явления, записанные в инструкции [18, 19, 20].