Препараты при диабете 2 типа: как они работают и что показали исследования

Когда нельзя ждать следующего приёма

Обычный день с диабетом 2 типа не требует срочности. Но некоторые состояния на фоне лечения требуют помощи в тот же день ^[1].

• Очень высокая глюкоза с жаждой, частым мочеиспусканием, слабостью и расплывчатым зрением — повод связаться с врачом сегодня ^[1].
• Дрожь, холодный пот, сердцебиение, спутанность у человека, который получает препараты, снижающие глюкозу, — это признаки низкого сахара, и разбирать их с врачом нужно заранее ^[1].
• Тошнота, боль в животе, глубокое частое дыхание, запах ацетона — при приёме ингибиторов SGLT2 кетоацидоз возможен даже при невысокой глюкозе ^[1].
• Рвота, жидкий стул, жара — повод обратиться в тот же день, потому что на фоне лечения обезвоживание развивается быстрее, чем кажется ^[1].

Почему начинают не с «сильного» препарата

Лечение при диабете 2 типа начинают с образа жизни и метформина не потому, что это «первая ступень» по инструкции, а потому что так устроена задача ^[1].

Глюкоза растёт по двум причинам: клетки слабее отвечают на инсулин и своя выработка инсулина со временем падает. Питание, движение и вес действуют на первую причину — на чувствительность клеток к инсулину; подробнее это разобрано в статье инсулинорезистентность: что это и как её оценивают. Метформин работает там же, только медикаментозно ^[1]. Стартовая связка бьёт в основу, а не в цифру на глюкометре.

Что предложат дальше, зависит не от «силы» препарата, а от того, что у человека есть кроме диабета: инфаркт или сердечная недостаточность в прошлом, состояние почек, вес, возраст, риск низкого сахара, стоимость лечения ^[1]. Логика диагноза и целей контроля разобрана в статье сахарный диабет 2 типа: что это и как с этим жить; здесь — чем именно лечат и почему.

Метформин: с него начинают чаще всего

Метформин снижает выработку глюкозы печенью и делает клетки чуть более отзывчивыми к инсулину. Он не заставляет поджелудочную работать сильнее, поэтому сам по себе низкого сахара не вызывает ^[1].

Что показало UKPDS 34: у людей с диабетом 2 типа и избыточным весом, которых лечили метформином, было на 32 % меньше связанных с диабетом осложнений и на 42 % меньше смертей от диабета, чем в контрольной группе ^[2]. Цифры относятся к конкретному исследованию с его схемой лечения, а не к любому человеку с этим диагнозом.

Эффект на вес у метформина умеренный — небольшое снижение, а не потеря килограммов, как от инъекционных препаратов ^[1]. На гликемию он действует соразмерно: снижает HbA1c, но не «до нормы» и не вместо остального лечения — о самом показателе есть справка что показывает HbA1c. При длительном приёме известен дефицит витамина B12: метформин мешает его всасыванию, поэтому руководство советует периодически проверять уровень B12 у тех, кто принимает его годами ^[1].

Лактатацидоз — накопление молочной кислоты — упоминается в связи с метформином, хотя встречается редко. Риск связан прежде всего с тяжёлой почечной или печёночной недостаточностью, алкоголем и острыми состояниями. Поэтому работу почек проверяют до начала лечения и во время него, а вопрос о продолжении терапии решает врач ^[1].

Ингибиторы SGLT2: почки выводят больше глюкозы

Эмпаглифлозин и дапаглифлозин — из класса ингибиторов SGLT2. Они блокируют обратное всасывание глюкозы в почках: часть сахара уходит с мочой ^[1]. Вместе с глюкозой уходит вода, и это объясняет и пользу, и нежелательные явления.

В исследовании EMPA-REG OUTCOME у людей с диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском эмпаглифлозин снижал риск смерти от сердечно-сосудистых причин примерно на треть и примерно на треть — риск госпитализации из-за сердечной недостаточности ^[3]. В исследовании DAPA-CKD у людей с хронической болезнью почек дапаглифлозин замедлял снижение функции почек, и этот эффект отмечался и у тех, у кого диабета не было ^[4]. В DAPA-HF дапаглифлозин снижал риск ухудшения сердечной недостаточности и смерти от сосудистых причин у людей с уже сниженной функцией сердца — и снова независимо от того, был ли у них диабет ^[8].

Обратная сторона — из инструкции и она же видна в исследованиях: генитальные микозы (молочница), чаще у женщин; обезвоживание при активном выведении жидкости; редкий диабетический кетоацидоз, который может развиться при глюкозе, близкой к норме ^{[1, 3]}. Если на фоне такого препарата появляются тошнота, боль в животе и глубокое дыхание, ждать нельзя.

Агонисты рецепторов GLP-1: аппетит и гликемия

Семаглутид, лираглутид и дулаглутид — агонисты рецепторов GLP-1. Они повторяют действие собственного гормона кишечника, который замедляет опорожнение желудка и действует на центры аппетита в мозге ^[1]. Отсюда два эффекта сразу: ниже глюкоза и меньше вес, потому что человек ест меньше.

Лираглутид в исследовании LEADER и семаглутид в SUSTAIN-6 у людей с диабетом 2 типа и высоким риском снижали частоту сердечно-сосудистых событий — инфаркта, инсульта, смерти от сосудистых причин ^[5]. В исследовании SELECT семаглутид изучали у людей с избыточным весом или ожирением без диабета: сердечно-сосудистые события стали реже примерно на пятую часть ^[6]. Это данные по конкретной дозе и конкретной группе, а не обещание для всех.

Нежелательные явления у этого класса — прежде всего желудочно-кишечные: тошнота, рвота, диарея, запор ^[5]. В SUSTAIN-6 тошноту отмечали около четверти участников, рвоту — примерно каждый двадцатый ^[5]. Из-за этого лечение начинают с минимальной дозы и повышают постепенно — так устроено в инструкции ^[1].

При быстром снижении веса часть людей замечает потерю объёма лица и подкожного жира — явление, известное как «Ozempic face». Это следствие темпа снижения веса, а не отдельное действие препарата; надёжных работ именно об этом мало, и темп снижения веса разумно обсуждать с врачом заранее ^[5].

Двойные агонисты GIP и GLP-1: тирзепатид

Тирзепатид действует сразу на два рецептора — GIP и GLP-1 ^[1]. Вторая точка приложения не добавляет нового механизма, но усиливает эффект на вес и на гликемию.

В исследовании SURPASS-2 тирзепатид сравнивали с семаглутидом у людей с диабетом 2 типа: снижение HbA1c и веса было больше в группах тирзепатида ^[7]. Есть у него и программа исследований при ожирении без диабета, но при диабете 2 типа это средство для контроля глюкозы, а не «таблетка для похудения» ^[1]. Нежелательные явления те же, что у класса GLP-1: тошнота, рвота, диарея, и они чаще возникают в период повышения дозы ^[7].

Инсулины: коротко и без драмы

Инсулин остаётся самым предсказуемым способом снизить глюкозу, когда собственной выработки не хватает ^[1]. В UKPDS интенсивная группа начинала в том числе с инсулина, и это был один из вариантов первой линии, а не «последняя стадия» ^[2].

Главное отличие от таблеток — риск низкого сахара, поэтому инсулин требует обучения самоконтролю, обсуждения доз с врачом и плана на случай гипогликемии ^[1]. Этому классу в кластере посвящён отдельный разбор — о том, почему инсулин при диабете 2 типа не считается «последней стадией»; ссылка появится, когда статья будет готова.

Что показали исследования

Таблица сравнивает не «лучше-хуже», а то, что видно в исследованиях: у каждого класса своя точка приложения и свой набор рисков ^[1]. Сравнивать классы между собой по такому столбцу нельзя — как и объяснять ими вес, который не уходит даже при нормальных анализах: это отдельный разбор почему вес не уходит при нормальных анализах.

Что из нежелательных явлений волнует людей чаще всего

Разговор о препарате упирается не в механизм, а в страхи: «сяду на инсулин — значит, всё», «от этих таблеток отказывают почки», «будет тошнота, как у знакомой».

Первое: у каждого класса свои известные явления, и они записаны в инструкции. Желудочно-кишечные — у агонистов GLP-1 и тирзепатида, генитальные микозы и обезвоживание — у ингибиторов SGLT2, дефицит B12 при многолетнем приёме — у метформина, низкий сахар — у инсулина и препаратов, которые заставляют поджелудочную работать сильнее ^{[1, 5, 7]}.

Второе: почти все эти явления разрешаются вместе с врачом. Часть проходит при смене дозы, часть требует замены препарата, и почти всегда есть чем заменить. Почему с этим нельзя разбираться самому, понятно на инсулине: там за неверной самостоятельной отменой стоит риск тяжёлой гипогликемии ^[1].

Бывает ли лечение одной таблеткой

Со временем почти всегда да — только не одной, а подобранной комбинацией. Классы складывают, потому что они действуют в разных местах: один снижает глюкозу в печени, другой выводит её через почки, третий уменьшает аппетит ^[1]. Отсюда и логика выбора при сопутствующих состояниях: человеку с сердечной недостаточностью и заболеванием почек разумнее обсуждать класс с доказанной пользой для этих органов, а при высоком риске низкого сахара — класс, который его не вызывает ^{[1, 3, 4]}.

Что известно из исследований

• У людей с диабетом 2 типа и избыточным весом метформин снижал число связанных с диабетом осложнений и смертей от диабета в UKPDS 34 ^[2].
• Эмпаглифлозин у людей с высоким сердечно-сосудистым риском снижал смерть от сердечно-сосудистых причин и госпитализации из-за сердечной недостаточности ^[3].
• Дапаглифлозин замедлял снижение функции почек у людей с хронической болезнью почек, включая тех, у кого диабета не было ^[4].
• Лираглутид и семаглутид снижали частоту сердечно-сосудистых событий у людей с диабетом 2 типа и высоким риском ^[5].
• Семаглутид снижал частоту сердечно-сосудистых событий у людей с ожирением без диабета в исследовании SELECT ^[6].
• Тирзепатид сильнее снижал HbA1c и вес, чем семаглутид, в прямом сравнении SURPASS-2 ^[7].
• Долгосрочное применение метформина связано с более низким уровнем витамина B12 — поэтому его проверяют у тех, кто принимает препарат годами ^[1].

Что пока не доказано

• Что какой-то класс препаратов продлевает жизнь людям с диабетом 2 типа без сопутствующих болезней — большая часть исследований исходов проводилась у людей с уже высоким риском ^{[1, 3, 6]}.
• Что потеря объёма лица при быстром снижении веса — отдельное действие препаратов. Скорее это следствие темпа снижения веса, и надёжных работ именно об этом мало ^{[1, 5]}.
• Что двойной агонист GIP/GLP-1 лучше по сердечно-сосудистым исходам: по гликемии и весу сравнение есть, по инфаркту и инсульту — пока нет ^[7].
• Что препараты могут заменить инсулин у человека с диабетом 2 типа, которому он уже нужен: таких данных нет ^[1].

Частые вопросы

Препараты от диабета 2 типа — это на всю жизнь?

Чаще да, потому что диабет 2 типа — состояние, которое не проходит: регуляция глюкозы поддерживается лечением, питанием и движением. Что именно и как долго — индивидуально. Целевые цифры, к которым ведут лечение, собраны в таблице норма сахара в крови.

Правда, что метформин «самый безопасный»?

У него нет риска гипогликемии и есть длительная история применения, но свои явления есть и у него: дефицит B12 при многолетнем приёме и редкий лактатацидоз ^[1].

Можно ли отменить таблетки, если сахар стал нормальным?

Это обсуждают с врачом, а не решают самостоятельно. Нормальные цифры часто означают, что лечение работает.

«Ozempic face» — это правда существует?

Снижение объёма лица при быстром снижении веса описывают и врачи, и люди, которые худеют. Надёжных работ именно об этом мало, а темп снижения веса — то, что обсуждают с врачом ^{[1, 5]}.

Таблетки вместо уколов бывают?

У класса GLP-1 есть и таблетированная форма. Но в исследованиях инъекционный вариант снижал HbA1c сильнее, поэтому выбор между таблеткой и уколом — не вопрос удобства, его обсуждают с врачом ^[1].

Почему врач не назначил тот препарат, который помог соседке?

Потому что выбор зависит от сердца, почек, веса, возраста и риска низкого сахара у конкретного человека ^[1]. Чужая схема — не ориентир.